Pazienti

Sperimentazione clinica con esseri umani

A cura del Registro delle Malattie Rare - Regione Veneto

Accedere a una sperimentazione clinica dei farmaci: cosa serve sapere

Per sperimentazione clinica si intende qualsiasi studio sull’uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti di un nuovo farmaco o di un farmaco già esistente testato per nuove modalità di impiego terapeutico, con l’obiettivo di accertarne la sicurezza o l’efficacia.
Il percorso che porta all’immissione in commercio di un nuovo farmaco è lungo e costoso (il tempo minimo richiesto è di dieci anni) e passa attraverso una serie di tappe che vanno dall’individuazione del meccanismo biologico su cui intervenire, alla determinazione del principio attivo, alla sperimentazione prima in laboratorio e in modelli animali (fase preclinica) e poi sull’uomo (fasi cliniche), alla commercializzazione e alla sorveglianza post-commercializzazione (o post-marketing) o farmacovigilanza.
La sperimentazione sull’uomo procede dunque per gradi e si articola in quattro fasi, secondo una metodologia codificata internazionalmente, ed in accordo alla normativa regolatoria nazionale e soprannazionale: le prime tre hanno fini registrativi e vanno dalla prima somministrazione all’uomo sino all’immissione in commercio. La quarta si attua quando il farmaco è già sul mercato, con lo scopo di approfondire e consolidare le conoscenze sull'efficacia e la sicurezza del farmaco.
Le sperimentazioni cliniche vengono condotte in ambito ospedaliero o universitario, dove le condizioni di sperimentazione sono rigidamente controllate.
Prima che il soggetto sia sottoposto a sperimentazione è necessario acquisirne il consenso libero ed informato: al soggetto deve essere fornita l’informazione adeguata in ordine al trattamento da effettuare ed ai rischi che ne possono derivare, in modo da scegliere liberamente se partecipare allo studio o rifiutarsi. Il paziente deve essere informato sulle finalità della sperimentazione, tipo e durata dello studio, ad esempio utilizzo o meno di un placebo, rischi prevedibili e benefici attesi dallo studio.
Tutte le fasi della sperimentazione clinica devono essere progettate, condotte e i loro esiti resi noti secondo i principi di Buona Pratica Clinica, al fine di assicurare la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano agli studi e la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica stessa.
La sperimentazione deve essere condotta in conformità ad un protocollo di studio che abbia preventivamente ricevuto il parere favorevole di un Comitato etico indipendente e che definisca, tra l’altro, i criteri di inclusione ed esclusione dei soggetti della sperimentazione clinica, il monitoraggio e gli aspetti concernenti la pubblicazione dei dati.
Il Comitato etico è un organismo indipendente, composto da personale sanitario e non, che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela, esprimendo, ad esempio, un parere sul protocollo di sperimentazione, sull’idoneità degli sperimentatori, sulla adeguatezza delle strutture e sui metodi e documenti che verranno impiegati per informare i soggetti e per ottenerne il consenso informato.
Prima che una sperimentazione abbia inizio, devono essere valutati rischi e inconvenienti prevedibili rispetto al beneficio atteso sia per il singolo soggetto della sperimentazione, sia per la collettività. Una sperimentazione può essere iniziata e continuata solamente se i benefici previsti giustificano i rischi.

Fase 1

Scopo principale della Fase 1 è fornire una prima valutazione sulla tollerabilità e sicurezza del nuovo farmaco e allo stesso tempo determinare quello che accade al farmaco nel corpo umano (farmacocinetica): come viene assorbito, metabolizzato ed escreto. Tra gli obiettivi di questa fase, la definizione delle dosi accettabili, singole o ripetute, che non siano causa di eventi avversi, e la determinazione della massima dose tollerabile, attraverso un disegno che prevede la somministrazione a pochi soggetti di dosi progressivamente crescenti di farmaco, a cominciare da una dose minima che viene incrementata in maniera scalare. La Fase 1 può anche servire ad evidenziare eventuali effetti indesiderati della sostanza in funzione del dosaggio.
Lo studio di Fase 1, il cui scopo è essenzialmente conoscitivo e non terapeutico, viene effettuato in generale su un piccolo numero di volontari sani adulti (di solito decine), che firmano il loro consenso dopo essere stati adeguatamente informati sulle finalità della sperimentazione, e dura circa 1-2 anni.
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Fase 2

Negli studi di Fase 2 si valuta principalmente l’attività del farmaco in un ristretto numero di pazienti altamente selezionati (dell’ordine delle decine) affetti dalla malattia o dalla condizione clinica per la quale il farmaco è proposto, continuando ad analizzare i possibili effetti collaterali a breve termine.
Questa fase consta di studi inizialmente in aperto, ossia privi di un gruppo interno di controllo, finalizzati ad identificare l’intervallo di dosi efficaci e la posologia ottimale, successivamente, di studi comparativi (controllati) in confronto a placebo e/o ad un farmaco di riferimento standard per l’indicazione terapeutica studiata. La sua durata si attesta all’incirca intorno ai due anni. L’obiettivo ultimo è valutare la fattibilità di studi successivi di fase 3.
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Fase 3

La Fase 3 consiste in uno studio su larga scala (il numero di pazienti reclutati può essere dell’ordine delle decine, diverse centinaia) in genere condotto in molti centri clinici (studio multicentrico, spesso internazionale), il cui obiettivo è approfondire il profilo di efficacia e di tollerabilità del trattamento su un campione di pazienti statisticamente più ampio e possibilmente diversificato, e di valutare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. Si definiscono anche gli schemi posologici per la commercializzazione, e si ricercano eventuali interazioni con altri farmaci.
La Fase 3 rappresenta l’ultima verifica prima dell’entrata in commercio del farmaco e deve quindi soddisfare un numero molto ampio di requisiti, tanto che può richiedere un certo numero di anni per il suo completamento (2-4 anni).
Il farmaco sperimentale in studio viene messo a confronto verso placebo o altri farmaci di riconosciuta efficacia indicati per quella patologia al fine di dimostrarne il vantaggio terapeutico. Il disegno dello studio prevede le tecniche di randomizzazione e di mascheramento. La randomizzazione consiste nella assegnazione casuale dei pazienti ai gruppi di trattamento previsti dallo studio, il gruppo sperimentale e il gruppo di controllo, allo scopo di garantire, quanto più possibile, la confrontabilità dei gruppi per tutte le caratteristiche note ed ignote che potrebbero influenzare l’esito dei trattamenti stessi. Il mascheramento è una procedura mediante la quale il trattamento assegnato non è portato a conoscenza di alcune parti coinvolte nello studio: al paziente (in singolo cieco); al paziente e al ricercatore (in doppio cieco); al paziente, al ricercatore e a chi elabora i risultati (in triplo cieco). E’ un mezzo per migliorare l’obiettività nelle procedure di assegnazione del trattamento, raccolta dei dati, analisi ed interpretazione dei risultati.
Gli studi di Fase 3 possono anche essere intrapresi per studiare nuove indicazioni o nuovi dosaggi terapeutici di farmaci già in commercio ovvero per testare associazioni fra più trattamenti per le quali è possibile prevedere un effetto sinergico con conseguente miglioramento dell’efficacia terapeutica complessiva.
Alla fine di questa fase, qualora i risultati siano positivi, viene fatta la richiesta di autorizzazione al commercio del farmaco da parte dell’azienda farmaceutica.
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Fase 4 o Farmacovigilanza

La Fase 4 o Farmacovigilanza è una fase di sorveglianza post-marketing effettuata sulla popolazione generale che utilizza il farmaco: è una fase di monitoraggio del farmaco nelle sue reali condizioni d’uso, il cui scopo è produrre informazioni su efficacia e sicurezza del medicinale a lungo termine.
Negli studi clinici pre-registrativi non è possibile studiare tutti le reazioni avverse che un farmaco può determinare sulla popolazione reale dei pazienti, come quelle più rare (le condizioni sperimentali sono necessariamente controllate: il numero di soggetti esposti è limitato; la popolazione oggetto di studio è estremamente selezionata sulla base di criteri restrittivi di inclusione ed esclusione; le reazioni avverse che insorgono dopo anni di terapia cronica non sono evidenziabili negli studi, a causa della loro durata, spesso breve).
La Fase 4 si avvale di studi di sorveglianza post-marketing e della cosiddetta segnalazione spontanea di reazioni indesiderate ed impreviste che può essere effettuata dal medico, dal farmacista, ma anche dal paziente stesso, con lo scopo di garantire in ultimo la sicurezza dei medicinali in commercio e, per ciascun medicinale, un rapporto beneficio/rischio favorevole per la popolazione.
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